2026年1月14日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所（简称系统所）李贵登团队联合Fred Hutchinson癌症研究中心的Philip D. Greenberg团队，在 Nature 《自然》和 Immunity & Inflammation 《免疫与炎症》上同步发表题为“ The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8 + T Cell Dysfunction ”（泛素连接酶KLHL6促进CD8+ T细胞抵抗功能障碍）和“ Chronic TCR Signaling - Driven Suppression of the FOXO1 - KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion ”（长期TCR信号通过抑制FOXO1-KLHL6信号轴驱动T细胞耗竭）的研究论文，揭示了持续TCR刺激导致的E3泛素连接酶KLHL6的下调，是驱动T细胞走向耗竭的关键分子事件。这一发现不仅回答了“持续TCR信号如何驱动T细胞耗竭”这一关键科学问题，还为开发新型T细胞免疫治疗策略提供了极具潜力的新靶点，有望推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫治疗进一步突破当前普遍面临的“耗竭瓶颈”。
在肿瘤免疫的“战场”上，CD8⁺ T细胞犹如冲锋在一线的士兵。它们通过T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原，从而精准定位并清除癌细胞。然而，在肿瘤或慢性感染的环境中，这些“士兵”往往陷入持久战。持续暴露于抗原信号的刺激下，它们会逐渐进入一种称为“T细胞耗竭”的状态，表现为杀伤功能下降、代谢能力减弱，最终难以有效执行抗肿瘤任务。研究显示，耗竭T细胞并非完全失去功能。其中一部分仍保留了自我更新潜质，能够响应PD-1抗体等免疫治疗，被称为“前体耗竭T细胞”，可视为仍有战斗潜力的“预备役”；而另一部分则进入几乎不可逆转的“终末耗竭”状态，很难被重新激活。终末耗竭T细胞的比例升高，是导致肿瘤免疫治疗失败的一个重要原因。
李贵登团队前期发现甘露糖代谢和酸性微环境能够有助于维持“干性样”的前体耗竭T细胞分化。然而，T细胞耗竭的具体发生机制，长期以来一直是T细胞生物学领域一个悬而未决的核心科学问题。肿瘤抗原触发的TCR信号是启动T细胞抗肿瘤免疫应答的初始“钥匙”，但令人费解的是，这种信号的持续、反复激活，最终却将T细胞推向了功能耗竭的状态，导致其丧失抗肿瘤能力。这背后究竟隐藏着怎样的分子调控网络与关键转化节点？
在这项研究中，李贵登团队设计了一种基于计算分析指导的“双重”CRISPR筛选策略，成功鉴定出KLHL6作为能够同时调控T细胞耗竭程序和细胞内能量代谢的关键泛素化酶。后续实验表明，增强KLHL6表达可显著提升T细胞的肿瘤杀伤能力并改善其线粒体功能。通过追踪T细胞的分化路径，研究进一步确认KLHL6过表达能够有效阻止Tpex细胞向终末耗竭状态分化，并通过维持Tpex细胞的自我更新和存活能力，实现持久抗肿瘤免疫应答。
进一步机制解析发现，TOX和PGAM5是KLHL6的直接作用底物。在慢性感染或肿瘤微环境中，持续性TCR信号刺激引起KLHL6表达持续下调，进而削弱对TOX的泛素化降解，促使TOX蛋白积累，加速T细胞耗竭程序的启动及向终末表型分化。同时，KLHL6表达下调还会通过PGAM5-Drp1信号轴诱导线粒体过度分裂和呼吸功能损伤，进一步加剧T细胞耗竭程度（见图）。
这一基础生物学发现确立了泛素连接酶KLHL6在肿瘤环境下调控T细胞功能的核心地位，也为理解持续抗原刺激下TCR信号如何从激活信号转变为耗竭程序提供了机制性解答。该发现为靶向KLHL6的工程化T细胞改造策略奠定了理论基础，并揭示了潜在的干预靶点，为进一步提升T细胞免疫治疗的疗效开辟了新的思路。
该研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2024-I2M-ZD-009）、中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费（2021-RC310-014）、国家自然科学基金（32525028）等项目的资助。
系统所李贵登研究员与Fred Hutchinson癌症研究中心Philip D. Greenberg教授为论文的共同通讯作者，系统所副研究员程洪成、Fred Hutchinson癌症研究中心苏亚鹏博士及北京协和医学院博士研究生潘晓丽为该论文的共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8
https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z
供稿：系统院
