2026年7月20日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所吴爱平团队与军事科学院军事医学研究院秦成峰/黄怡娇团队联合在 Cell 杂志在线发表题为“Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy”的研究论文。首次提出病毒蛋白酶启动的裂解性细胞死亡（VID）原创概念，构建了可编程的通用抗病毒mRNA疗法VIDA，并借助生成式AI框架，仅用一轮实验就完成了抗病毒分子的定向进化。

VIDA疗法原理：许多病毒在感染早期便编码自身蛋白酶，用于切割病毒多聚蛋白，且对底物序列识别高度特异。研究团队反其道而行之：将焦亡效应蛋白GSDMD上的天然切割序列替换为病毒蛋白酶的识别基序——于是病毒感染细胞后翻译出的蛋白酶，反而成了启动焦亡的信号。实现“以彼之刀、引爆自身”，改造后的分子称为VIDA（VID activator）。

 VIDA疗法原理

研究以甲型肝炎病毒（HAV）为模型，团队构建了响应HAV 3C蛋白酶的第一代VIDA，体外实验显示其严格依赖病毒蛋白酶激活：未感染细胞安然无恙，感染细胞被精准裂解。在HAV感染小鼠模型中，LNP包裹的VIDA mRNA经静脉递送后疗效显著：粪便病毒载量下降约两个数量级，肝脏内病毒RNA几乎被清除，对照组的转氨酶升高、肝组织炎性浸润在治疗组基本消失；即使感染后第4天才启动治疗，VIDA依然强劲有效。单细胞转录组分析揭示，焦亡释放的炎症信号激活了肝脏局部免疫微环境，干扰素通路、抗原呈递显著增强，CD8⁺效应T细胞与CD4⁺辅助T细胞扩增。这种“杀伤—预警”（kill-and-alert）双重机制，让VIDA实现了药物与疫苗效应的统一。安全性方面，无论单次还是多次给药，小鼠均未出现肝肾毒性或系统性细胞因子风暴。

VIDA的精髓在于模块化：只需更换中间的蛋白酶识别序列，即实现对不同病毒的定向适配。研究团队相继针对寨卡病毒（ZIKV）NS2B3蛋白酶和新冠病毒主蛋白酶NSP5设计了相应VIDA，均在细胞水平验证有效（ZIKV进一步在动物模型中得到确证），证明从小RNA病毒科、黄病毒科到冠状病毒科，三个亲缘关系遥远的病毒家族均可被同一平台覆盖。

在分子设计上，面对切割基序数据丰富但无功能标签、实验表征昂贵的困局，团队提出“学习已知空间—探索未观测区域—代表性采样—实验验证”的生成-采样协同框架：先用仅有的261条非冗余天然NSP5切割基序训练无监督演化模型EVE（变分自编码器），让自然演化圈定功能可行的序列空间。在独立数据集上，演化评分即可有效区分可切割与不可切割基序（ROC-AUC="0.80）。随后从隐空间采样10万条候选，经代表性采样及脱靶预测、本底毒性两道安全过滤，最终仅30条进入验证，25条成功合成。结果显示切割速率从接近零到约16倍野生型不等，7条效率超过野生型2倍，演化评分与实测切割效率显著相关（Spearman, p<0.001）。装入VIDA骨架后，7个AI设计分子中6个引发更强裂解，VIDA#1、#3、#4在新冠感染细胞中抗病毒抑制率超90%。酶动力学分析显示，AI优化主要通过提升催化周转数（K_cat）而非改变底物亲和力（K_m）来增强切割。值得一提的是，从模型训练到功能验证全程只有一轮实验。

综上，该研究把病毒蛋白酶变成了启动细胞死亡、阻断病毒复制的开关，模块化设计理论上可适配所有编码特异性蛋白酶的病毒。mRNA快速生产与生成式AI快速迭代相结合，为新发传染病频发时代提供了“不依赖病毒种类、可快速设计、兼具清除与免疫激活”的抗病毒新路径，也验证了“少实验、高命中”AI分子设计路线的可行性。

军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员、黄怡娇副研究员与系统院吴爱平研究员为该论文的共同通讯作者。军事科学院与清华大学联合培养博士生李霖、军事医学研究院博士生闫秀丽、北京协和医学院博士生王皓阳、系统院副研究员周航宇、军事医学研究院博士生李玉妍为该论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的支持。

论文链接：Li et al. Cell 2026. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.031

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